通过颌骨发育的干细胞研究了解颅面缺陷

南加州大学研究人员发现，人类有时会携带突变基因。

南加州大学Gage Crump干细胞实验室的科学家揭示了关键基因会如何引导斑马鱼颌骨的发育。这些研究发现可以为了解人类的颅颌面畸形病症提供线索，有时这些患者会携带突变基因。

研究论文发表在《Developmental Cell》上，第一作者Lindsey Barske及其同事的报告指出，两种相关的基因，即Nr2f2和Nr2f5，通过调节干细胞生成骨细胞的时间来控制下颌的形状。

延时动画的绿色部分显示了胚胎中的斑马鱼头的骨骼干细胞，品红色部分为早期形成的软骨面部骨骼。（视频/ Lindsey Barske）

鱼骨架和人体骨骼一样，通常都是先长成软骨，随后被骨头所替代。然而，大部分上颌骨的发育都没有任何软骨模板。Nr2f基因会防止发育上颌骨的干细胞在早期发育成软骨，以便后期可以生成更多的骨骼。下颌则刚好相反，另一种叫做内皮素-1 (Edn1) 的基因会防止Nr2f活动，允许形成大量的早期软骨，从而推动下颌骨的生长。

“我们的研究表明，任何器官的发育都需要在早期成熟和干细胞的维护之间取得平衡。如果没有像Nr2f基因那样的抑制信号，可能就没有足够多的定向前体细胞来生成此后形成的细胞类型或维持成体组织，” Barske解释说。Barske是一名博士后研究员并曾荣获美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的“独立成就奖” (Pathway to Independence Award)。

采用全新方法

在这项研究公布之前，人们对影响上颌发育的信号知之甚少。科学家们采用一种新颖的基因组学方法识别出对上颌发育至关重要的新基因，并仔细地定义了早期颌发育过程中表达的所有基因。然后，他们使用一种强有力的基因组编辑，来移除基因组中的许多这些基因。并因此发现斑马鱼缺乏几个Nr2f基因的突变体，显示出了第二个软骨下颌，而此处应为上颌。

一条生长35天的斑马鱼骨架染色图，蓝色部分为软骨，红色部分为骨骼。（图片/ Lindsey Barske，Crump Lab）

“这种方法的强大之处在于，可以利用斑马鱼以高效、快速的方式对数以百计的基因进行功能测试，从而使我们能够为基因组中许多特征不明显的基因分配新的功能，”南加州大学Keck医学院干细胞生物学和再生医学的Crump教授如是说。

其他共同作者包括来自南加大Keck医学院干细胞生物学和再生医学系的Pauline Rataud、Kasra Behizad、Lisa Del Rio和Samuel G. Cox。

这个研究项目75%的经费由美国国家口腔和颅面研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research)拨发的$262,500美元联邦基金（R01 DE018405、R35 DE027550和K99 DE026239）提供资助，剩余25%由A.P. Giannini基金会提供的$87,500非联邦基金资助。南加大研究办公室(USC Office of Research)和南加大Norris医学图书馆为生物信息学软件和计算资源提供了资助。

编辑：Cristy Lytal

头图：从上至下分别为生长6天、15天、35天和60天的斑马鱼上下颌骨染色图，软骨为蓝色，骨骼为红色。（图片/ Lindsey Barske，Crump Lab）